Sous le règne de l’empereur Caligula, Balbillus quitte Rome et retourne à Alexandrie.
Après l'assassinat de Caligula le 24 janvier 41, son oncle paternel Claude lui succède comme empereur romain. La carrière politique de Balbillus commence sous le règne de ce dernier. Il quitte Alexandrie pour Rome, et soutient Claude comme un ami quand il devient empereur. Il l'accompagne dans son expédition sur l'île de Britannia en 433, servant comme officier de la legio XX Valeria Victrix. Il est tribun militaire et commandant de l'ingénierie militaire et est probablement un des premiers Grecs à aller en Grande-Bretagne. Quand Claude et ses légions retournent à Rome, Balbillus est récompensé d'une couronne d'honneur.
Balbillus est l'un des plus hauts magistrats de rang équestre qui sert à Rome. Après son retour à Rome, il reçoit un important poste en Égypte. À Alexandrie, Balbillus est nommé grand-prêtre du temple d'Hermès et directeur de la bibliothèque d'Alexandrie, et il partage son temps entre cette ville et Rome. Peu de temps après, il sert comme procurateur dans la province d'Asie.
En octobre 54, Claude meurt et Néron lui succède comme empereur. Sous Néron, Balbillus est nommé préfet d'Égypte de l’an 55 à 593. Après sa préfecture, il continue de vivre à Alexandrie
Balbillus est un érudit. Sénèque le décrit comme « un excellent homme de savoir sur de nombreuses branches d'études16 ». Il écrit un traité d'astrologie, titré Astrologumena3, dont des fragments ont survécu. Ce livre s'adresse à Hermogenes